Będzie szczepionka przeciwnowotworowa?

• Koncepcja onkoszczepionek liczy sobie ok. 50 lat, do tej pory dopuszczono do stosowania tylko cztery, ale nowa technologia daje szansę na przełom
• Prace nad szczepionkami mRNA przyspieszyła pandemia COVID-19. Efektem było wyjątkowo szybkie opracowanie szczepionek przeciwko SARS-CoV-2
• Postęp możliwy był też dzięko rozwojowi technologii, co wpłynęło na obniżenie kosztów badań
• Komitet Noblowski w 2023 roku docenił naukowców, którzy opracowali modyfikację mRNA, pozwalającą na wykorzystanie go w celach terapeutycznych

Ta informacja przebiła się we wszystkich mediach – i zagranicznych, i polskich. Brytyjski The Guardian ogłosił, że wyniki badań przedklinicznych na modelach komórkowych i zwierzęcych dają nadzieję na stworzenie szczepionki mRNA w leczeniu nowotworów. Kolejnym krokiem będzie terapia chorych w ramach wczesnej fazy badań klinicznych.

Cios w nowotwory?

Jak do tej pory eksperymentalną terapię mRNA-4359 przeszedł 81-letni pacjent. Badanie jest nierandomizowane – wszyscy pacjenci otrzymują identyczne leczenie. Jak poinformował The Guardian, jest to również badanie otwarte, co oznacza, że zarówno lekarze, jak i pacjenci są świadomi, jakie leczenie jest stosowane (w przeciwieństwie do badań zaślepionych, w których pacjenci nie wiedzą, jakie leczenie otrzymują). Dr David Pinato, badacz na Wydziale Chirurgii i Raka w Imperial College London, zaangażowany w badania nad antynowotworową szczepionką opartą na technologii mRNA, komentował na łamach gazety: – Nowe immunoterapie oparte na mRNA umożliwiają zaangażowanie układu odpornościowego pacjenta do walki z jego nowotworem. Choć wspomniane badania są jeszcze na wczesnym etapie, to stanowią bazę, która zbliża nas do opracowania nowej generacji leków przeciwnowotworowych – mniej toksycznych i jeszcze bardziej precyzyjnych – skomentował.

– Koncepcja szczepionek przeciwnowotworowych nie jest nowa. Ma około 50 lat, niemniej jednak FDA, amerykańska Agencja Żywności i Leków, dopuściła do tej pory do użycia jedynie cztery takie szczepionki – mówi prof. Arkadiusz Miążek, genetyk z Katedry Biochemii i Biologii Molekularnej na Wydziale Medycyny Weterynaryjnej, szef Centrum Inżynierii Genetycznej na UPWr i kierownik Laboratorium Immunologii Nowotworów w Instytucie Immunologii i Terapii Doświadczalnej Polskiej Akademii Nauk.

Żartobliwie można powiedzieć, że Karikó i Weissman połączyła kserokopiarka na uczelni, na której pracowali w różnych zespołach badawczych. Jeszcze w 1997 roku na University of Pennsylvania podobno rywalizowali o miejsce w kolejce do ksero, na którym kopiowali potrzebne im do pracy artykuły naukowe. Ale już rok poźniej pracowali razem. A w 2005 roku opublikowali artykuł, w którym opisali swoje odkrycie dotyczące modyfikacji RNA pozwalającej na wykorzystanie go w celach terapeutycznych

Koncepcja szczepionek przeciwnowotworowych opiera się na pobudzeniu i wykorzystaniu własnych sił obronnych organizmu do zwalczenia lub zapobieżenia rozwojowi nowotworu (w przeciwieństwie do wcześniejszych koncepcji chemioterapii celujących w biologię samej komórki nowotworowej). Jak podkreśla prof. Miążek, te naturalne siły obronne organizmu są ogromne, lecz trudne do wyzwolenia, gdyż podstawowa koncepcja działania układu odporności opiera się na tolerancji wobec swoich własnych tkanek  – efektywne odrzucanie niezgodnych tkankowo przeszczepów organów jest najlepszym przykładem tych sił.

– Pierwsze i zarazem najbardziej spektakularne efekty szczepień przeciwnowotworowych historycznie ograniczały się do szczepionek przeciwko wirusom onkogennym takim jak wirus brodawczaka (HPV) wywołujący raka szyjki macicy i wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) wywołujący raka wątroby. Szczepienia przeciwko innym typom nowotworów wywołują jednak już niewielki i krótkotrwały efekt ochronny – tłumaczy genetyk z UPWr i od razu wyjaśnia, dlaczego tak się dzieje.

Pomogła pandemia SARS-CoV-2

Komórki nowotworowe powstają z własnych komórek organizmu gospodarza, czyli są do niego podobne, a podstawą funkcjonowania układu odporności jest rozróżnianie swojego od obcego. Nowotwór zatem niewiele się różni, jeśli idzie o jego skład białkowy w porównaniu do prawidłowych komórek organizmu. –  Drugim zaś wymogiem skutecznego działania układu odporności jest „wyczuwanie” przez niego zagrożenia, a więc pobudzanie układu odporności przez struktury typowe dla patogenów bakteryjnych, wirusowych czy grzybicznych, których brakuje komórkom nowotworowym. Występują wprawdzie w komórkach nowotworowych mutacje genów, które przekładają się na inny skład białek, ale nie wszystkie z tych zmutowanych białek mogą zostać procesowane przez maszynerię komórkową tak, aby stać się widocznymi dla układu odporności – tłumaczy prof. Arkadiusz Miążek, dodając, że wyzwaniem jest więc identyfikacja właściwych zmutowanych fragmentów białek, które są typowe dla nowotworów danego typu (a nie tylko u pojedynczego pacjenta, bo wtedy mamy do czynienia z terapią spersonalizowaną) oraz dostarczenie ich wraz z substancjami pobudzającymi układ odporności, czyli tzw. adjuwantami, które imitują sygnały zagrożenia występujące podczas infekcji patogennych lub z przeciwciałami monoklonalnymi (np. pembrolizumab lub niwolumab), które nieco obniżają tolerancję wobec własnych antygenów przez co prób pobudzenia układu odporności przez nowotwór jest niższy.

– Postęp, który osiągnięto przy okazji pandemii SARS-CoV-2, to sposób dostarczania szczepionek. Platformy mRNA nie dostarczają zmutowanych białek nowotworowych, tzw. neoantygenów białkowych, ale kwasy nukleinowe, które je kodują, a komórka zaszczepionego organizmu „przepisuje” je na białka neoantygenowe z jednoczesnym pobudzeniem układu odporności poprzez specjalne, nietypowe cegiełki budujące kwasy nukleinowe, czyli nukleotydy zawarte w szczepionce, które same w sobie pobudzą układ odporności – wyjaśnia prof. Miążek, podkreślając, że szczepionka mRNA-4157 [V940] + przeciwciało monoklonalne „pembrolizumab” przeciwko czerniakowi jest terapią połączoną wykorzystującą technologię szczepionek mRNA, dzięki której  wprowadza neoantygen nowotworowy w formie kwasu nukleinowego, oraz przeciwciała terapeutycznego przeciwko punktowi kontrolnemu odpowiedzi immunologicznej, cząsteczce PD-1, której blokowanie wywołane przez to przeciwciało „uczula” układ odporności do skuteczniejszego zwalczania nowotworu. 

Było drogo i trudno

Jak pisze prof. Krzysztof L. Krzystyniak w popularno-naukowym opracowaniu na temat historii szczepionek mRNA (dla Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych) pionierskie prace dotyczyły głównie immunoterapii onkologicznych, ale badaczy (a przede wszystkim instytucje finansujące ich prace) skutecznie hamowały koszty i wysoki stopień trudności produkcji syntetycznych wektorów RNA. Przełomowa okazała się praca z 1990 roku trójki autorów: J.A. Wolffa, R. W. Malone i Williamsa, w której opisano pierwszy udany przykład ekspresji białka po wstrzyknięciu mRNA do mięśnia. Kluczowy był tu jednak postęp technologiczny w biologii, chemii i systemach dostarczania RNA. „Pierwsze udane badania przedkliniczne, potwierdzające koncepcję profilaktycznych szczepionek RNA u małych i dużych zwierząt zostały zgłoszone w 2012 r. Badania te obejmowały bezpośrednie porównanie szczepionek mRNA z licencjonowanymi komparatorami, a wyniki zachęciły do rozszerzonych testów profilaktyki opartej na szczepionce mRNA w pierwszym badaniu klinicznym na ludziach (NCT02241135)” – pisze prof. Krzystyniak.

W marcu 2016 r. Światowa Organizacja Zdrowia zaakceptowała stosowanie mRNA jako szczepionki – nowej klasy środka terapeutycznego z własną międzynarodową niezastrzeżoną nomenklaturą (przyrostek „-meran” użyty po raz pierwszy dla określenia „nadorameran”, specyficzny dla szczepionki przeciw wściekliźnie). Przyspieszenie nastąpiło dopiero w czasie pandemii COVID-19 – szczepionka przeciwko koronawirusowi oparta jest na technologii mRNA. Dlatego nikogo chyba nie zaskoczył Nobel w dziedzinie medycyny, który w 2023 roku przypadł Katalin Karikó i Drew Weissmanowi – doceniono ich za odkrycia, które stały się podstawą opracowania skutecznych szczepionek mRNA przeciw koronawirusowi wywołującemu SARS-CoV-2.

Duet na miarę Nobla

Karikó, która urodziła w 1955 r. na Węgrzech w Szolnoku, 30 lat poźniej została zwolniona z Uniwersytetu w Segedynie. Wyjechała wtedy z rodziną do Stanów Zjednoczonych, gdzie początkowo prowadziła badania na Temple University w Filadelfii oraz na Uniwersytecie Health Science w Bethesda. W 1989 r. została adiunktem na University of Pennsylvania, a potem m.in. wiceprezesem BioNTech RNA Pharmaceuticals. Młodszy od niej o 4 lata Weissman jest profesorem w dziedzinie badań nad szczepionkami i dyrektorem Penn Institute for RNA Innovation (w1997 r. założył swoją grupę badawczą w Perelman School of Medicine na University of Pennsylvania).

Żartobliwie można powiedzieć, że Karikó i Weissman połączyła kserokopiarka na uczelni, na której pracowali w różnych zespołach badawczych. Jeszcze w 1997 roku na University of Pennsylvania podobno rywalizowali o miejsce w kolejce do ksero, na którym kopiowali potrzebne im do pracy artykuły naukowe. Ale już rok poźniej pracowali razem. A w 2005 roku opublikowali artykuł, w którym opisali swoje odkrycie dotyczące modyfikacji RNA pozwalającej na wykorzystanie go w celach terapeutycznych. Ich praca nie wywołała trzęsienia ziemi w środowisku naukowym, założyli więc start-up, który miał wykorzystać technologie mRNA do opracowania nowych leków. Ale koniec końców ich macierzysta uczelnia sprzedała prawa do ich metody firmie CellScrypt. Wszystko zmieniła pandemia koronawirusa. W 2020 roku Karikó i Weissman zostali uhonorowano Nagrodą Rosenstiela, rok później Nagrodą Laskera, nazywaną amerykańskim Noblem (80 jej laureatów zdobyło później medycznego Nobla). A rok 2023 był już ich światowym triumfem – Nagroda Nobla potwierdziła tylko znaczenie ich badań i odkrycia, które pozwalają tak modyfikować nukleozydy (stanowiące podstawę cząsteczek RNA i DNA), że iniekcja RNA nie wywołuje stanu zapalnego w organizmie. To dzięki temu możliwe było wykorzystanie mRNA jako podstawy szczepionek przeciw koronawirusowi odpowiedzialnemu za pandemię COVID-19 (metodę tę wykorzystywano ponad dekadę temu w pracach nad szczepionkami przeciwko wirusowi Zika i koronawirusowi MERS-CoV, który jest ściśle powiązany z SARS-CoV-2). Pandemia COVID-19 narzucila jednak niespotykane wcześniej tempo prac. W efekcie w grudniu 2020 roku zatwierdzono do użytku dwie szczepionki mRNA ze zmodyfikowanymi zasadami, kodujące białko powierzchniowe SARS-CoV-2. Łącznie na całym świecie podano ponad 13 miliardów dawek szczepionki przeciwko SARS-CoV-2.  

Testy prowadzone obecnie w Wielkiej Brytanii mają dać odpowiedź na pytanie o bezpieczeństwo i potencjał terapii mRNA w leczeniu czerniaka, raka płuc i innych guzów litych. Projekt badawczy „Mobilize” realizowany przez Imperial College London i Imperial College Healthcare NHS Trust wspierają brytyjski rząd i firma farmaceutyczna Moderna, które wyprodukowała jedną ze szczepionek przeciwko SARS-CoV-2. 

• 

  Nieśmiertelność ludzi i odtwarzanie wymarłych gatunków – zabawa w Boga?

  Nieśmiertelność, klonowanie ludzi, terapie komórkami macierzystymi i odtwarzanie wymarłych gatunków. Przełomy naukowe czy kontrowersje? Co dały nam badania nad komórkami i czy to nasza przyszłość? Jakie są granice nauki? Gośćmi podcastu są prof. Wojciech Niżański i prof. Arkadiusz Miążek.

• 

  Prof. Chełmońska-Soyta: – Zaszczepię się

  Immunolog prof. Anna Chełmońska-Soyta, prorektor Uniwersytetu Przyrodniczego ds. innowacji i współpracy z gospodarką, o tym, co wiemy o odporności, wirusach i szczepionkach i o fałszywych mitach wykorzystywanych przez antyszczepionkowców.